复苏成功后平均动脉压水平与神经功能预后
心脏骤停（cardiac arrest，CA）是指心脏机械活动停止，循环征象消失，是全球患者死亡的主要原因之一[1]。我国心脏骤停形势较为严峻，中国人群心脏骤停发病率、病死率及危险因素调查（BASeline Investigation of Cardiac arrest，BASIC）研究发现，我国经紧急医疗服务（emergency medical services，EMS）救治的院外CA（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）患者的存活出院率和出院时神经功能预后良好率仅分别为1.15%和0.83%[2]。《中国心脏骤停与心肺复苏报告：2022年版》指出2020年全国7个地区（每个地区选择1个城市网点）接受心肺复苏的成人院内CA（in-hospital cardiac arrest，IHCA）患者的存活出院/存活30 d率和出院/30 d神经功能预后良好率分别为9.4%和6.7%[3]。
缺血缺氧性脑损伤（hypoxic ischemic brain injury，HIBI）是CA预后的主要决定因素，其治疗目标是减轻自主循环恢复（return of spontaneous circulation，ROSC）后由于氧供和氧耗失衡导致的继发性损伤，而顽固性低血压导致的脑灌注压不足是继发性损伤的促发因素之一[4-5]。因此，应对CA后ROSC患者进行密切监测，避免低血压，最大限度的保护患者的神经功能。
平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）被认为是重要器官灌注的主要驱动力[6]。其计算公式为：MAP =1/3收缩压+2/3舒张压[7]。正常情况下，在一定MAP范围内，脑血管可通过自动调节功能保持血流稳定，但CA早期通常存在脑血管调节机制受损，这一改变使脑血流更加依赖于MAP[8-10]。
对于心脏骤停ROSC后MAP对神经功能预后的影响，相关临床研究的结论并不一致。目前，国内外指南均建议心脏骤停ROSC后患者应避免低血压（MAP < 65 mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa），但最佳目标血压尚不明确[11-13]。因此，本文将对CA复苏成功后MAP水平对神经功能预后影响的相关研究进行讨论，以期为心脏骤停ROSC后最佳目标血压的选择提供借鉴与参考。
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1 CA后大脑的自动调节功能
脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）定义为MAP与颅内压（intracranial pressure，ICP）之差，即CPP =MAP−ICP。最佳的CPP依赖于脑血管自动调节（cerebrovascular autoregulation，CVAR）[14]。CVAR是脑血管在灌注压变化的情况下保持脑血流（cerebral blood flow，CBF）稳定的能力，其受到MAP、氧分压和二氧化碳分压水平的影响[15-16]。正常情况下，当MAP在50~150 mmHg范围内时，脑小动脉和微小动脉可通过肌源性调节保持脑血流的稳定[17]。而CA后约30%~50%的患者会出现CVAR受损，即脑血管可自动调节的MAP范围变窄，且自动调节下限会升高[18-19]。受损的CVAR使CBF依赖于MAP，表现为MAP和CBF之间呈正相关。大脑是一个封闭的腔，CBF增加导致脑血管容量增加，从而导致ICP升高[20]。
个体化血压目标管理旨在将MAP维持在脑血管自动调节范围内，以优化脑灌注，为此，研究了脑氧合指数（cerebral oxygenation index，COx）和压力反应性指数（pressure reactivity index，PRx）这两个衍生变量，分别是脑区域氧饱和度（regional cerebral oxygen saturationr，rSO2）、ICP与MAP之间的相关系数[21]。随着MAP的增加，COx或PRx增加表明CVAR受损，而COx或PRx的接近零或负值表明CVAR保留。
比利时一项单中心、前瞻性研究连续监测了非创伤性CA后昏迷患者进入重症监护室后前24 h的MAP，并使用近红外光谱连续监测rSO2来计算COx，该研究发现，约35%的CA患者出现CVAR受损，CVAR受损与180 d的神经功能预后不良相关（OR=4.62，95%CI: 1.06~20.06，P=0.04），且低于最佳MAP时间与180 d的病死率增加相关l（OR=0.97，95%CI: 0.96~0.99，P=0.02）[19]。美国两项单中心、回顾性研究发现，对于CA后合并HIBI的患者，使用PRx评估的CVAR失调也与神经功能预后不良相关[22-23]。
虽然目前研究提示通过COx或PRx监测到的CVAR失调与CA后神经系统预后不良相关，但仍需验证以维持CVAR为目标的MAP是否可以改善神经功能预后。
2 MAP与CA患者神经功能预后的关系
2015年发表的一项关于CA后血压与预后关系的系统综述纳入了9项观察性研究，其中7项研究表明，较高的MAP与神经功能预后良好相关，低血压与病死率增加相关[24]。各研究在患者入组标准、监测血压所用方法、评估血压所用的生理指标及观察时间窗等方面均存在异质性；且其中只有一项研究考虑了使用血管活性药物这一混杂因素对预后的影响。
2.1 观察性研究2.1.1 MAP极值
MAP极值通常是指在一定时间范围内，所记录MAP的最高或最低值。个别研究的最大MAP是由一定时间范围内的最高收缩压及对应的舒张压计算而来[25]。
芬兰一项多中心、前瞻性研究发现，对于OHCA患者，1年神经功能预后不良（CPC评分3~5分）的患者在ROSC后最初6 h内的最低MAP为47（45, 49）mmHg，神经功能预后良好（CPC评分1~2分）的患者的最低MAP为53（51, 55）mmHg（P < 0.01）。ROSC后最初6 h内的最低MAP与OHCA患者1年神经功能预后不良独立相关（OR=1.02，95%CI: 1.00~1.04，P=0.03），但最高MAP并未在两组间显示出差异有统计学意义[26]。我国台湾地区一项单中心、回顾性研究发现，对于IHCA患者，ROSC后最初24 h内最高MAP > 85 mmHg与出院时神经功能预后良好相关（OR=4.12，95%CI: 1.47~14.39，P=0.01）[25]。
虽然目前的观察性研究提示较高的最高MAP与神经功能预后良好相关，较低的最低MAP与神经功能预后不良相关。但是MAP极值忽略了患者MAP的变异性，并不能反映某一时间段内整体的MAP水平。因此应用MAP极值来预测神经功能预后的方法是不妥当的。
2.1.2 平均MAP
平均MAP全称为时间加权平均动脉压（time-weighted average mean arterial pressure，TWA-MAP）是指每1个时间点的平均动脉压同该时间点持续时间乘积的总和与总时间的比值。TWA-MAP计算方法：TWA-MAP =（MAP1×时间1+MAP2×时间2+MAP3×时间3+……）÷（时间1+时间2+时间3+……）[27]。
部分研究将平均MAP作为分类变量，探索其与预后之间的关系。美国的一项单中心、观察性研究发现，对于ROSC后昏迷的IHCA和OHCA患者，ROSC后最初6 h内TWA-MAP > 70 mmHg与出院时神经功能预后良好（CPC评分1~2分）相关（OR=4.11，95% CI: 1.34~12.66，P=0.014）[28]。由于样本量的限制，该研究无法验证更高的MAP能否改善神经功能预后，因此，该团队又进行了一项多中心前瞻性队列研究。该研究发现，与ROSC后最初6 h的TWA-MAP为70~90 mmHg组相比，> 90 mmHg组出院时神经功能预后良好（改良RANKIN量表得分≤3分）率更高（RR=2.46，95%CI: 2.09~2.88，P < 0.001），且该研究将TWA-MAP从70 mmHg开始，以每10 mmHg分层，发现神经功能预后良好和TWA-MAP在TWA-MAP > 110 mmHg相关性最高（RR=2.97，95%CI: 1.86~4.76，P < 0.001）[29]。加拿大一项单中心、回顾性研究也得到了类似的结果，该研究将OHCA后昏迷患者依据进入心脏重症监护室后最初96 h的平均MAP分为3组（< 70 mmHg、70~80 mmHg和 > 80 mmHg），发现平均MAP越高，出院时病死率和神经功能预后不良（CPC评分3~5分）发生率越低[30]。
以上研究提示心脏骤停ROSC后的MAP水平越高对于改善出院时神经功能预后越有利，但有研究得出了不一致的结论。我国一项单中心、回顾性研究将ROSC后最初6 h内的TWA-MAP进行分段赋值后转变为二分类变量，以TWA-MAP =65 mmHg开始以每次递增5 mmHg的梯度，直至90 mmHg，共6个血压阈值，将这些阈值分别引入多变量Logistic回归模型中[27]。该研究发现，对于IHCA和OHCA患者，TWA-MAP > 70 mmHg与 > 65 mmHg是影响出院时神经功能预后的独立影响因素，TWA-MAP > 70 mmHg对出院时神经功能预后良好的影响最显著（OR=4.11，95%CI: 1.34~12.66，P=0.014），而更高的MAP对于神经功能的预后差异无统计学意义。研究认为这种关联可能更多的是由于低血压与神经功能预后不良有关，而不是高血压与神经功能预后良好有关[27]。
也有研究将平均MAP作为连续性变量来计算MAP与神经功能预后的关联强度，或观察其在神经功能预后良好组和不良组间有差异无统计学意义。加拿大一项单中心、回顾性研究发现，在单因素分析时，初始节律为可除颤心律的OHCA昏迷患者在ROSC后最初96 h的平均MAP值越高，6个月神经功能预后不良（CPC评分3~5分）发生率越低（OR=0.66，MAP增加5 mmHg），但在多因素分析中，两者并不相关[30]。芬兰的一项多中心、前瞻性研究也得出了类似的结论，该研究发现，对于OHCA患者，ROSC后最初48 h内的TWA-MAP与1年神经功能预后在单因素分析时相关，在多因素分析时无关[26]。比利时一项单中心、前瞻性研究发现，对于非创伤性CA后昏迷患者，当平均MAP在76~86 mmHg范围内时，患者180 d的生存率最高（RR=2.63，95%CI: 1.01~6.88，P=0.04），超过此范围时生存率则会下降[31]。这可能是由于CA后综合征常导致心肌功能障碍，当MAP过高时心脏后负荷增大，心输出量降低导致脑灌注不足。
以上研究提示TWA-MAP > 70 mmHg对于改善CA患者出院时的神经功能预后是有意义的，但大部分研究通过每小时采集一次MAP计算TWA-MAP，仍可能与真正的整体MAP水平有偏差，从而对研究结果产生影响。目前缺乏高质量的证据来确定ROSC患者的特定目标血压阈值，因此迫切需要大型随机对照试验连续监测MAP来探索最佳的目标血压。
2.1.3 MAP阈值下面积
MAP阈值下面积（the area below pre-specified MAP thresholds，ABT）是指MAP时间曲线与MAP阈值线之间的面积。TWA-MAP只能反映低血压的严重程度，而ABT不仅可反映低血压的严重程度，还可以反映低血压的持续时间。
加拿大的一项回顾性、单中心研究通过动脉内置导管连续监测MAP并绘制最初96 h的MAP时间曲线，测量不同MAP阈值（65、70、75、80和85 mmHg）下面积，发现对于初始节律为可除颤心律的OHCA昏迷患者，当MAP阈值< 75 mmHg时，ABT的增大与出院时严重神经功能预后不良（CPC评分3~5分）的发生率增加相关[32]。
首先，目前已有的观察性研究在患者入组标准、监测血压所用方法、评估血压所用的生理指标、观察时间窗、结局终点等方面存在异质性。其次，相关性不能代表因果关系。最后，未知的混杂因素以及未关注的微循环参数（如乳酸水平、尿量等）均可能影响对结果的判定，需要更系统的随机对照研究进一步验证。
2.2 随机对照研究
近期探究CA后不同血压目标与神经功能预后的关系的随机对照研究包括COMACARE试验（NCT02698917，2018年）、NEUROPROTECT试验（NCT02541591，2019年）和BOX试验（NCT03141099，2022年），但均未发现更高的MAP对于改善神经功能预后的益处。
2.2.1 COMACARE试验
COMACARE试验将120名初始节律为可除颤心律的OHCA患者，随机分配到MAP为低MAP（65~75 mmHg）组和高MAP（80~100 mmHg）组，结果发现48 h的NSE浓度、S100B蛋白浓度、脑电图表现、脑氧合以及6个月的神经功能预后均差异无统计学意义[15]。这可能是由于样本量较小或是去甲肾上腺素的使用导致心脏后负荷增大所致。
2.2.2 NEUROPROTECT试验
NEUROPROTECT试验将112名OHCA患者（无论初始心律如何）随机分配到血流动力学优化组（MAP 85~100 mmHg，混合静脉血氧饱和度65%~75%）和MAP为65~75 mmHg组，两组间在第5天通过颅脑磁共振成像评估的缺氧脑损伤程度以及180 d的神经功能预后良好（CPC评分1~2分）率均差异无统计学意义[33]。因为此试验采用了早期目标导向的血流动力学优化策略，除维持MAP在85~100 mmHg之间，也将混合静脉血氧饱和度维持在65%至75%之间，所以结果并不能完全由MAP来解释。
2.2.3 BOX试验
BOX试验将789例心源性OHCA昏迷患者随机分配到MAP为63 mmHg和77 mmHg组，发现两组患者出院时神经功能预后、48 h NSE浓度、3个月时的蒙特利尔认知能力评估量表和改良RANKIN量表得分均差异无统计学意义[34]。
血压目标管理之后两组间MAP的实际差异为10.7 mmHg，虽然低于预期的14 mmHg，但在临床上差异具有统计学意义，且高MAP组接受的的去甲肾上腺素和血管加压素的剂量明显高于低MAP组，因此，作者认为该试验结果为临床实际工作中OHCA患者ROSC后48 h内更高的MAP不能改善神经功能预后提供了有力的证据。该研究样本量是COMACARE试验和NEUROPROTECT试验的7倍，不符合筛选标准的患者较少，纳入标准与既往试验一致，且采用双盲干预，增加了结果的可推广性，降低了偏倚风险。
首先，这三项RCT均行目标温度管理，其作为CA后神经功能保护的一种措施，可有效改善CA患者预后[35]，这可能掩盖了一部分低血压低灌注对神经功能的影响。其次，从患者ROSC到随机分组之间的时间间隔较长、干预措施给予较晚，削弱了干预措对临床结局产生的影响。最后，目前已有的RCT仅纳入了OHCA患者，结论不能外推至IHCA患者，而IHCA患者相对于OHCA患者来说，救治更加及时，且能更快的获得高级生命支持，从而使阳性结果的发生率可能更高。
3 特殊人群MAP与CA患者神经功能预后的关系3.1 合并慢性高血压
Ameloot等[19]研究发现，CA后大脑自动调节功能受损的患者中绝大多数有慢性高血压病史，表明大脑的自动调节功能右移是脑血流对高血压的慢性适应引起的。因此，对于合并高血压的CA患者，满足脑灌注或达到良好神经功能预后所需的MAP值可能要高于未合并高血压的CA患者。Wang团队[25]研究发现，对于未合并高血压的CA患者，最佳MAP的最低阈值为85 mmHg；对于合并高血压患者，达到良好神经功能预后的MAP阈值则高于88 mmHg（OR=4.04，95%CI: 1.41~13.03，P=0.01）。
3.2 合并急性心肌梗死
对于合并急性心肌梗死患者，较低的MAP可降低心肌耗氧量，但同时较低的舒张压可能会减少冠状动脉灌注并增加梗死面积。一项对COMACARE试验和NEUROPROTECT试验进行的事后分析发现，对于急性心肌梗死合并休克的CA患者，将MAP控制在80/85~100 mmHg虽然未明显改善180 d的病死率和神经功能预后，但减轻了心肌损伤[36]。因此，对于该部分患者，设定更高的MAP目标是有意义的。
4 目前指南建议
在缺乏证据的情况下，欧洲复苏委员会指南建议目标MAP应达到足够尿量[1 mL/(kg·h)]和使血浆乳酸正常化或下降[11]。此外，他们建议在选择MAP目标时考虑患者本身、骤停事件特征和治疗特征（如血压的基线值、CA的病因、心肌功能障碍的严重程度和是否使用目标温度管理）。同样，美国心脏协会指南意识到了以MAP为目标优化终末器官灌注的重要性，同时承认CA后护理的最佳MAP目标尚未确定[12]。他们认为，目前的数据表明，将CA后有神经损伤风险患者的MAP维持在80 mmHg或更高可能是有益的，但需要进一步验证[37]。
5 总结与展望
综上所述，大部分观察性研究发现适当提高CA后MAP水平可改善神经功能预后，但RCT未发现两者之间存在关联。根据目前的病理生理原理和临床经验，将MAP维持在脑血管自动调节范围内较为合适。
人体是各个脏器有机结合关联组成的复杂系统，存在个体差异，且CA复苏后的MAP变化是高度动态的过程，尚不能采用“一刀切”的方式划定具体的MAP阈值。通过近红外光谱技术、经颅多普勒等监测脑组织氧饱和度、脑血流来确定个体化最佳MAP的方法值得进一步研究。
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